①减少给药次数，避免夜间给药，增加患者用药的顺应性；　　②血药浓度平稳，避免“峰谷”现象，避免某些药物对胃肠道的刺激性，有利于降低药物的毒副作用；　　③增加药物治疗的稳定性；　　④减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。　　但剂量很大的药物（一般指>1.0g）；半衰期很短的药物（t<1h）；半衰期很长的药物t>24h）；不能在小肠下端有效吸收的药物；药效激烈的药物；溶解度小、吸收无规则或吸收差的药物；有特定吸收部位的药物等均不适合制备缓控释制剂。

（1）阻滞剂：　　动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂酸（十八酸）、硬脂醇（十八醇）、单硬脂酸甘油酯等。　　常用肠溶包衣阻滞材料有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）及丙烯酸树脂L型、R型（eudragitL、eudragitR）等。　　（2）骨架材料：主要包括亲水凝胶骨架材料、溶蚀性骨架材料和不溶性骨架材料三大类。　　亲水凝胶骨架材料：海藻酸盐、琼脂、黄原胶、西黄蓍胶、甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素（HEC）、甲壳素、甲壳胺、脱乙酰壳聚糖（壳聚糖）、卡波姆、半乳糖甘露聚糖等、高分子聚合物，如聚维酮（PVP）、乙烯聚合物、丙烯酸树脂、聚乙烯醇（PVA）等。　　亲水凝胶骨架材料的特点是遇水或消化液后经水合作用而膨胀，并在释药系统周围形成一层稠厚的凝胶屏障，药物可以通过扩散作用透过凝胶屏障而释放，释放速度因凝胶屏障的作用而延缓，材料的亲水能力是控制药物释放的主要因素。　　溶蚀性骨架材料：是指疏水性强的脂肪类或蜡类物质，如动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸丁酯等。　　不溶性骨架材料：是指不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料等。常用的不溶性骨架材料有乙基纤维素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。该类骨架材料口服后不被机体吸收，无变化地由粪便排出。　　（3）包衣材料：醋酸纤维素（CA）、乙基纤维素（EC）、聚丙烯酸树脂、硅酮弹性体及交联海藻酸盐等；肠溶包衣材料有纤维醋法酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、eudragit L、eudragit R等。　　（4）增稠剂：溶于水后，其溶液黏度随浓度增大而增大，主要用于延长口服液体制剂的疗效。常用的有明胶、聚维酮（PVP）、羧甲基纤维素（CMC）、聚乙烯醇（PVA）、右旋糖酐等。

（1）与药物理化性质相关的因素：溶解度、稳定性、油／水分配系、分子量、晶型、粒度、溶解速率。　　药物溶解度：溶解度大于1.0mg/ml的药物较易制备缓控释制剂；溶解度小于0.01mg/ml的药物，剂型设计难度较大；溶解度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药速率，通常不易制成良好的缓控释制剂。　　药物稳定性：一些在胃肠道中易水解或易被酶代谢的药物在设计时应在理论剂量、释药速率方面适当调整，如采用抗酸辅料、加入酶抑制剂或微囊化等增加药物的稳定性。对于一些在小肠环境下不稳定或经肠壁酶代谢的药物，不适于设计成缓控释制剂或定位释药制剂，应考虑改变给药途径。　　油／水分配系数：药物油／水分配系数大，易透过生物膜，这类药物能在机体内滞留较长时间，但若脂溶性过大，药物与脂质膜产生强结合力而不能进入血液循环中；药物油／水分配系数小，透过生物膜较难，从而造成生物利用度较差。因此具有适宜分配系数的药物不仅能透过脂质膜，而且能进入血液循环中。　　其他性质：药物的相对分子质量在500～700的药物较易制成缓控释制剂。分子量过大，则扩散速率减小，对缓控释制剂的设计不利。　　（2）与药物动力学性质相关的因素　　在胃肠道整段或较长部分都能吸收且不会引起较大不良反应的药物是制备缓控释制剂的良好候选药物。有特定吸收部位的药物通常制成胃肠道滞留型缓控释制剂，以延长药物的吸收时间。　　生物半衰期：生物半衰期（t1／2）为2～8小时的药物最适合制备缓控释制剂。　　药物代谢：首过作用大的药物，制成缓控释制剂生物利用度比普通制剂低。因为酶代谢未达到饱和，可使较多量的药物转化成代谢产物。　　（3）与药理学性质相关的因素　　单次给药剂量0.5～1.0g是普通制剂的最大剂量，此限量对缓控释制剂同样适用。　　适宜制备缓控释制剂的情况：　　溶解度大于1.0mg/ml的药物；　　药物的相对分子质量在500～700；　　生物半衰期（t1／2）为2～8小时的药物；　　在胃肠道整段或较长部分都能吸收且不会引起较大不良反应的药物；　　单次给药剂量0.5～1.0g。

（1）释放度试验方法：《中国药典》（2015年版）采用转篮法测定缓控释制剂的释放度。　　（2）释放试验的介质：常用的最佳释放介质为去除空气的新鲜蒸馏水，释放介质的体积应符合漏槽状态，一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍，并脱气，常用量药典规定500～1000ml。　　（3）取样点的设计：缓释制剂体外释放度试验从释放曲线图中至少选出三个取样时间点，第一点为开始0.5～2小时的取样时间点，用于考察药物是否有突释；　　第二点为中间的取样时间点，用于确定释药特性；　　最后的取样时间点用于考察释药是否基本完全。此3点可用于表征体外缓释制剂药物释放度。　　控释制剂除以上3点外，还应增加2个取样时间点。此5点可用于表征体外控释制剂药物释放度。　　（4）释放数据处理方法：常用的数学模型有：①零级动力学方程；②一级动力学方程；③Higuchi方程；④Weibull分布；⑤Peppas方程；⑥药物平均释放时间（MDT）；⑦拟合因子?1和?2等。

（1）生物利用度：系指剂型中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度。　　（2）生物等效性：系指一种药物的不同制剂在相同试验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。　　《中国药典》规定，缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。　　单次给药（双周期交叉）试验的目的在于比较受试者于空腹状态下服用缓控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，并确认受试制剂的缓控释药物动力学特征。多次给药是比较受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血浓度和波动情况。

缓释、控释制剂要求进行体内外相关性试验，它应反映整个体外释放曲线与整个血药浓度-时间曲线之间的关系。只有当体内外具有相关性时，才能通过体外释放曲线预测体内情况。内外相关性可归纳为3种：　　①体外释放与体内吸收两条点对点相关；　　②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表体内完整的血药浓度-时间曲线；　　③将一个释放时间点（t50%、t100%）与一个药代动力学参数（如AUC、Cmax或了Tmax）之间单点相关，但它只说明部分相关。

（1）分子迁移率：SD的老化过程本质上是分子运动引起药物和载体自发聚集的一种宏观迁移现象。根据分子迁移率和重结晶速率之间的相关性，可以建立无定形药物和SD的稳定性预测模型。　　（2）相分离：当载药量超过药物在载体中的溶解度达到过饱和态时，药物和载体材料在放置过程中自发聚集形成富药层和载体层，药物在富药层中进一步发生成核和晶体生长。　　（3）成核：成核速率是决定SD物理稳定性最为重要的动力学因素。　　（4）晶体生长

（1）乳化剂：天然乳化剂和合成乳化剂。　　天然乳化剂：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶等。　　合成乳化剂：常用非离子型乳化剂，如脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类等。　　这些表面活性剂一般都有轻微的溶血作用，其溶血作用的顺序为：聚氧乙烯脂肪醇醚类>聚氧乙烯脂肪酸酯>聚山梨酯类；聚山梨酯类中，溶血作用的顺序为：聚山梨酯20>聚山梨酯60>聚山梨酯40>聚山梨酯80。　　（2）助乳化剂：常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯等。

纳米粒是由高分子物质组成，粒径在10～100nm范围，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在表面上。纳米粒可分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊。如果粒径在100～1000nm范围，称为亚微粒，也可分为亚微囊和亚微球。　　纳米粒、亚微粒对肝、脾或骨髓等部位均具有被动靶向性，或包衣结合直径为10～20nm的顺磁性四氧化三铁粒子，可有特殊场合下的物理主动靶向作用。　　这些特性在疑难病的治疗及新剂型的研究中得到广泛的关注：①作为抗癌药的载体是其最有价值的用途之一。因肿瘤的血管壁间隙约为l00nm，对粒径小于l00nm的粒子有生物通透性，从而载药纳米粒可从肿瘤有隙漏的内皮组织血管中逸出而进入肿瘤内发挥疗效；②提高细菌感染的功效；③作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活，提高口服稳定性和生物利用度；④作为黏膜给药的载体，一般滴眼剂消除半衰期仅1～3分钟，纳米粒和亚微粒滴眼剂会黏附于结膜和角膜，可大大延长作用时间。

　靶向制剂又称靶向给药系统，是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。可以最小剂量最大限度的提高疗效，降低毒副作用。　　1、靶向性评价　　药物制剂的靶向性可由相对摄取率（re）、靶向效率（te）和峰浓度比（Ce）三个参数来衡量。　　2.靶向制剂的分类　　按分布水平可分为一级（器官）靶向、二级（组织）靶向、三级（细胞）靶向和四级（亚细胞、分子）靶向；按载体材料组成、粒子大小、形态特征和靶向原理分为微球（囊）、纳米球（囊、粒）、脂质体、乳剂、复乳、大分子药物载体、前体药物等；按靶向性原动力可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向等。

①可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠灭活；　　②可维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃肠给药的副作用；　　③延长有效作用时间，减少用药次数；　　④通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体间差异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用药。

1.透皮给药制剂常用的吸收促进剂　　①表面活性剂：阳离子型、阴离子型、非离子型和卵磷脂；　　②有机溶剂类：乙醇、丙二醇、醋酸乙酯，二甲基亚砜及二甲基甲酰胺；　　③月桂氮酮；　　④有机酸、脂肪醇：油酸、亚油酸及月桂醇；　　⑤角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸及吡咯酮类；　　⑥萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯等。　　2.经皮给药系统的高分子材料　　（1）膜聚合物和骨架聚合物：常用的有：乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA）、聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）等。　　（2）压敏胶：是指那些在轻微压力下既可实现粘贴同时又容易剥离的一类胶粘材料，起着保证释药面与皮肤紧密接触以及药库、控释等作用。常用的有：聚异丁烯类压敏胶、丙烯酸类压敏胶、硅橡胶压敏胶等。

（1）蛋白质的一般理化性质：　　1）旋光性：通常是右旋，蛋白质变性，螺旋结构松开，则其左旋性增大。　　2）紫外吸收：苯核在紫外280nm有最大吸收，氨基酸在紫外230nm显示强吸收。　　3）蛋白质两性本质与电学性质：在不同pH条件下蛋白质会成为阳离子、阴离子或二性离子。　　（2）蛋白质的不稳定性：　　1）由于共价键引起的不稳定性：水解、氧化和消旋化，此外还有蛋白质的特有反应，即二硫键的断裂与交换。　　2）由非共价键引起的不稳定性：聚集、宏观沉淀、表面吸附与蛋白质变性。

药物制剂的稳定性：指药物制剂在生产、运输、储藏、周转、直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。　　稳定性是评价药物制剂质量的重要指标之一，也是确定药物制剂使用期限的主要依据。　　药物制剂稳定性一般包括化学、物理和生物学三个方面：　　（1）化学稳定性：是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量（或效价）、色泽产生变化；　　（2）物理稳定性：主要指制剂的物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等；　　（3）生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。

水解和氧化是药物降解的两个主要途径。其他有异构化、聚合、脱羧等反应。　　1.水解 水解是药物降解的主要途径之一，易水解的药物主要有：　　（1）酯类（包括内酯）：在水溶液中，在H+、OH-或广义酸碱的催化下水解反应加速，生成相应的醇和酸。　　盐酸普鲁卡因、盐酸丁卡因、盐酸可卡因、溴丙胺太林、硫酸阿托等。　　（2）酰胺类（包括内酰胺）：此类药物水解以后生成酸与胺。氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。　　2.氧化　　（1）酚类：这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠等易氧化变色。　　（2）烯醇类：维生素C。　　（3）其他：芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物亦较易氧化。

温度、光线、空气（氧）、金属离子、湿度和水分、包装材料　　1.温度 温度升高，药物的降解速度加快。　　对热非常敏感的生物制品，可以通过降低温度、减少受热时间、采用冷冻干燥、无菌操作等工艺来避免温度对药物稳定性的不良影响。 　　　　2.光线 一般酚类和分子中有双键的药物对光比较敏感工艺、包装、贮存避光。　　3.空气（氧）的影响　　对于易氧化的药物，除去氧气是防止氧化的最根本措施　　①配液时使用新鲜煮沸放冷的注射用水。②在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气。③制剂中加入抗氧化剂。　　常用的抗氧化剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等、叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、维生素E等。酒石酸、枸橼酸、磷酸等能显著增强抗氧化剂的效果，通常称为协同剂。　　4.金属离子的影响：微量金属离子对自动氧化反应有显著催化作用。　　要避免金属离子的影响，应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具，同时还可加入螯合剂，如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧化剂联合应用，效果更佳。　　5.湿度和水分的影响　　湿度和水分对于固体药物制剂稳定性的影响很大。　　6.包装材料的影响

1.固体药物制剂的晶型变化与稳定性的关系　　同一药物的不同晶型简单分为稳定型和亚稳型。　　稳定型晶格能大，熔点高，化学稳定性好，但溶解度和溶出速度较低；亚稳型晶格能小，熔点和化学稳定性较低，但溶解度和溶出速度较高。　　在适当条件下，亚稳型可以向稳定型转变。　　有些药物在具有同质多晶现象的同时，也可形成无定型粉末。　　与亚稳型相比，无定型的分子间力更弱，常有较低的熔点、密度和硬度，更高的溶解度和溶出速度。　　2.固体药剂的吸湿　　当药物分子与空气中的水分子形成氢键或产生其他分子间力时，则呈现吸湿现象。

①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；　　②原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模至少应为10 000片（粒）。大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍；　　③供试品质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致；　　④加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致；（2-4，都是在说一致性的问题。生产工艺、质量标准、包装与工业生产所用一致）　　⑤研究药物稳定性，要采用专属性强的药物分析方法。在稳定性试验中，应重视降解产物的检查；　　⑥由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的三批产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。

（1）药物的稳定性与剂型设计　　热、光、氧气、水分、pH及辅料等对药物的稳定性都可能产生重大影响。　　药物的稳定性实验是研究热、氧气、水分及光线对药物稳定性的影响，同时也可用来确定合适的保管和贮存药物的技术和方法。　　药物不同的晶型和不同的溶剂化物的稳定性不同。对具有多晶型药物的稳定性的研究还涉及到晶型转变的速度。　　（2）固体制剂的配伍研究　　通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，胶塞封蜡密闭（可阻止水汽进入），贮存于室温以及55℃（硬脂酸、磷酸二氢钙一般用40℃），然后于一定时间检查其物理性质。　　（3）液体制剂的配伍研究　　1）pH-反应速度图：对液体进行配伍研究最重要的是建立pH-反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的pH和缓冲液。　　2）液体制剂：对注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂的溶液中进行研究，通常是含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，目的是了解药物和辅料对氧化、曝光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的初步设计提供依据。

《药品注册管理办法》（2007年）规定，化学药品的注册分类为；　　（1）未在国内外上市销售的药品：①通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；②天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；③用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；④由已上市销售的多组分药物制备为较少组分的药物；⑤新的复方制剂；⑥已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应证。　　（2）改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。　　（3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：①已在国外上市销售的制剂及其原料药，和（或）改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；②已在国外上市销售的复方制剂，和（或）改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；③改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；④国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应证。　　（4）改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。　　（5）改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。　　（6）已有国家药品标准的原料药或者制剂。